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[综合~其他海外君] [医疗]中国癌症患者赴美“当小白鼠”的背后

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发表于 2016-8-22 02:14 | 显示全部楼层 |阅读模式

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临床试验往往是癌症患者为生命而做的最后一搏



三年前,骨科医生李明磊感到左胸疼痛越来越重,他决定去做一次CT检查。在发现肺部有一个4公分左右的结节以后,他给自己确诊了——癌。

就在上周末,李明磊在美国波士顿的查尔斯河边跑完了5公里,而两年前,他是被妻子用轮椅推下飞机的。在被诊断为肺癌IV期以后,北京的医生告诉他,他的生命也许只剩下半年时间了



如今,李明磊定期来哈佛大学附属的麻省总医院治疗癌症。他病情的好转也许并不能被称为医学奇迹,而只是赴美国治疗癌症的众多患者中普通的一个案例。当然,他也是足够幸运的——EGFR19基因突变,让他进入了第三代靶向药的临床试验,在试验开始的两周以后,转机就出现了

位于北京的出国看病服务机构盛诺一家的市场调查结果显示,中国每年赴美就医的患者约有3000人,其中70%为肿瘤患者。在现有药物有效的情况下,参加临床试验并非病人的首选。然而,一旦患者对抗肿瘤药物产生抗药性,美国的新药临床试验很可能成为他们的最后一搏。


在美国加利福尼亚州圣迭戈的一所医院里,医护人员正在分析癌症患者的病灶扫描影像。

在美国著名的MD安德森癌症中心,每天有数百项临床试验在同时进行,超过90%的肿瘤患者会主动向医生询问:“我是否可以参加新药的临床试验?”如今,这里也不乏从中国转诊来求治的晚期肿瘤患者。

67%的治疗方案被改变

38岁的李明磊在北京一家知名三甲医院就诊时,这里的医生告诉他,他属于“肺癌IV期,只能保守治疗,没有机会手术”。他知道,医生给出的分期,意味着他患的是有远处转移的晚期肺癌。这让他陷入了绝望。在接下来两个疗程的化疗中,李明磊的身体被化疗药物攻击得虚弱不堪,最终他已经无法自行翻身。

世界卫生组织(WHO)的报告指出,肺癌是世界最常见的恶性肿瘤,占癌症死亡人数的19.4%。由于控烟不力等原因,肺癌也是中国恶性肿瘤死亡的首要原因。预计到2025年,中国的肺癌患者数量将达到100万,成为世界上肺癌人数最多的国家。

虽然肺癌在中国的5年存活率为16.1%,与美国的17%十分接近,但就癌症治疗的总体水平而言,中国癌症发病率接近世界水平,而死亡率却高于世界水平。数据显示,美国癌症患者5年存活率在60%至70%,而中国癌症患者的5年存活率仅在30%左右。

活检和基因检测为李明磊找到了患癌的精确病因——EGFR19基因突变。他说:“在国内,这种情况几乎没治。但在美国,当时已经有了针对EGFR19基因突变的第二代特效药阿法替尼,第三代药物AZD9291的临床试验也已经进行到了第Ⅲ期。”于是,他决定去美国去“碰碰运气”。

在经过一系列非常专业的病历资料准备以后,李明磊选定在全美综合医院名列前茅的麻省总医院就诊。按照预约时间赴美以后,到达波士顿的第二天他就前往医院去见医生。美国医生一边叫他“李医生”,一边起身与他握手。肿瘤科专家还为他约了一位胸外科医生,共同讨论治疗方案。

与国内医生的意见不同,美国医生告诉李明磊,在靶向药物治疗见效后,剩下的原发病灶可以再行手术治疗。

盛诺一家创始人兼董事长蔡强告诉《中国新闻周刊》(微信ID:china-newsweek),在去美国就医后,有67%的中国患者的治疗方案被改变。原因之一是,美国的临床医学正在向“精准医疗”的方向发展,一个患者往往由多个学科的医生共同诊治,在这种理念下他们相信,“没有任何两个肺癌病人的治疗方案是相同的”。

治疗方案被改变的另一个原因则在于药品的差异。“大量的癌症患者到美国选择了新的治疗方案,因为我们最新的药品是美国2011年上市的,美国2012年、2013年…… 一直到2016年的药,我们都没有。”

蔡强举例说,他们介绍过一个皮肤癌患者去美国看病,结果,美国的医生发现,中国用的药是美国30年前的。

实际上,中国医生基于国内上市的药品而给患者制定的治疗方案并没有错误,只是药物不够先进。在新药研发落后的情况下,中国医生难为无米之炊。一位患者在美国取得了满意的治疗效果后这样说:“这就好像美国都在用iPhone6了,我们还在用iPhone3。当然,这只是一个不够恰当的比喻,在手机方面,中国人是完全不甘落伍的。”

皮肤黑色素瘤患者张天银在北京一家三甲医院治疗,他的主治医生李陶建议,可以考虑去美国参加临床试验。刚刚参加完全美肿瘤学年会的李陶告诉《中国新闻周刊》(微信ID:china-newsweek):“当时我们知道,美国已经有了专门针对黑色素瘤的新药,正在做Ⅲ期临床试验,而且Ⅰ期、Ⅱ期试验的结果显示,疗效非常好。但是,中国还没有这方面的药物和临床试验,对于有条件出国就医的患者,我会建议他们去国外选择最新的药物治疗。”

幸运的是,张天银符合临床试验的入组条件,进入试验组后,他一直接受治疗,如今已有六七年,他对效果很满意。现在,他不觉得自己是在接受试验,而把这个过程当成一个完整的治疗方案。

审批积压1.7万件

中国新药研发的落后已是不争的事实。根据美国临床试验注册中心的数据,截至2015年10月,全球共有201149项临床试验登记注册,其中有48.53%在美国进行,在中国开展的药物临床试验仅占 9.75%。

以抗肺癌药为例,美国已经开始了第IV代靶向药物的临床试验,而中国还停留在第I代靶向药上。这意味着,一旦患者产生抗药性,在中国治疗的患者将没有其他药品可供选择。

中国新药审批的第一步是批准开展临床试验。2007年发布的《药品注册管理办法》对每个审批环节都做了时间限定,其中,新药临床试验审批的时间不得超过90天,但实际上,来自国家食品药品监督管理总局(以下简称食药监局)的数据显示,2014年,中国1.1类新药、3.1类新药及6类新药申报临床试验的平均审评时间为14个月、28个月和28个月。

而在美国,申报者向美国食品药品监督管理局(以下简称FDA)提出新药临床试验申请后,如果30天内没有收到FDA作出暂停临床研究的决定,便意味着通过审批。

相对于美国“宽进严出”的审批制度中国刚好相反。申报者必须经过国家和省级药监管理部门的两级审批,获得批件后,才可以进行临床试验。

中国临床试验对申请者的药学研究资料要求更为详细,所有材料要在Ⅰ期临床试验前提交,且在4个月内一次性补齐所有材料。但事实上,对于新药的临床试验而言,许多研究数据难以在Ⅰ期临床前提交。在美国,这些资料都可以随着研究计划的开展而逐步提交。

为了提高FDA的工作效率和药品审评审批质量,美国早在1992年颁布的《处方药申报者付费法案》中便要求:新药申报者可以向FDA交纳一定的申请费、处方药生产场地年费等,并要求FDA必须在限定的时间内,完成审评、审批工作。这项收入可以让FDA聘请更多不同领域的专家和审评人员、更新信息技术设施,极大地缩短审批时间。

拥有9300多名雇员的FDA,是美国联邦政府雇员最多的政府部门之一。但区别于美国的半商业化模式。公开数据显示,2014年,中国食药监局机关行政编制为345人,其中稽查专员仅有10人。虽然食药监局在受理药品注册申请时收取一定的费用,但这些费用全部上缴国库,并不能用于优化审评资源。

食药监局发布的《2015年度药品审评报告》显示,虽然约120名药审中心工作人员,完成了2015年9601件审评任务,但仍然有1.7万件积压。

在人力不足的情况下,中国市场上的新药、疫苗、医疗器械等都落后于欧美。譬如,第一支预防宫颈癌的HPV疫苗早在2006年就被FDA批准上市并进入很多国家的市场,但由于该疫苗迟迟不能在中国获批,有不少中国女性选择出境在私立诊所接种。直至今年7月18日,首支HPV疫苗才获批在中国上市,而这一审批过程经历了近10年时间。

为了加速一些用于治疗危重疾病的药品审评,FDA设立了快速通道、优先审评、加速审批、突破性疗法等4条特别审批通道。蔡强介绍说,这些特殊渠道“审批的速度要比常规快很多,有时候只需要三个月”。

2012年,美国第5次修订《处方药申报者付费法案》,强调改进FDA的快速审批通道,包括培训此类药物的审查人员,并且提出要优先审查孤儿药。第三代靶向药AZD9291得以在2015年11月上市,便是有赖于快速审批通道。

中美临床试验差别大

2014年11月6日,李明磊服用了第一片二代靶向药阿法替尼,这种药当时已经在美国上市一年,而国内还没有引进。李明磊清楚地记得,在服药5周后,PET-CT显示,脊柱和肋骨上的转移病灶就消失了,肺部原发病灶也缩小了60%。

但不到一年,医生就发现李明磊对阿法替尼产生了抗药性,穿刺检查显示,他出现了耐药基因突变。但这刚好符合了AZD9291临床试验的入组标准,当时试验已经进行到第Ⅲ期。

李明磊从申请参加试验到正式入组,仅用了一个月时间。申请前,医生向他充分告知了药物的风险及可能产生的副作用,他毫不犹豫地签署了授权同意书。

这份授权同意书,还需要经过第三方伦理委员会审查通过。

在中国,伦理委员会依附于医院,审查也流于形式。北京经纬传奇医药科技有限公司总经理蔡绪柳告诉《中国新闻周刊》(微信ID:china-newsweek):“有时,医生会特别强调免费用药,却不充分告知用药风险。”

作为这间第三方稽查公司的总监,蔡绪柳发现,有的医院会将患者集中在一起,由一个医生给几十个患者讲述试验的风险与利益,再让患者决定是否在授权同意书上签字。“这样做可能会让患者之间互相影响。”

在美国,临床试验用药虽然是免费的,但患者的检查费用会高于平常。因而,参与临床试验的患者往往会得到医生更加细致的问诊,医护人员愿意花更多的时间充分了解患者的依从性、配合度。医生也会给患者留下紧急情况下的联系方式,护士会时常给患者打电话,确保及时跟踪患者的服药情况、不良反应并协助患者填写试验表格等。

但是,在中国,主导临床试验的大多是有资质的三甲医院的医生,他们通常是主任医师,是整个医院里最忙的一群人。“其实,只要是研究者能够充分参与进来的临床试验,都会做得很不错。但基本上,他们很少有时间参与。”蔡绪柳说。

由于中国只有400多家可以进行临床试验的医疗机构,其中主要是三甲医院,而药物研发和销售都需要依靠医院,这让中国的药企不敢得罪这些医院和医生。

与药企在中国的弱势地位不同,美国的临床试验大多由药企主导。“因为美国任何一个医生都可以参与到临床试验。”王常玉告诉《中国新闻周刊》(微信ID:china-newsweek),他曾经在美国担任辉瑞公司肿瘤免疫部的研发总监。

蔡绪柳说:“中国很多临床试验的方案,都是依靠医药研发合同外包服务机构(简称CRO)和医院共同设计,有的药企还不如CRO专业。”一些药企甚至会在与CRO的合同中注明:必须保证临床试验通过。

如今,王常玉在成都创办了华免生物科技有限公司,他感到,信任是中美临床试验最大的差距。“美国讲究信用,申报时唯一的审查就是看你申报的资料中,结论、推论有没有错误,不会去质疑你的试验程序和结果。”

因为在美国,一旦确定试验方案,十分细微的程序变动都需要主动向FDA报备,哪怕一个病人的输液时间从1小时变为2小时。但中国医生后补签名、后补检查记录、甚至后补化验单的现象并不少见。

王常玉甚至听说,“药企需要什么样的数据,医院就能给你什么样的数据。”一位业内知情人士透露,一些临床试验为了确保药物有效,会直接修改原始数据。有的医院会将对照组和实验组“掉个个儿”;还有研究者会直接修改病人病历;也有的医院会在患者参加临床试验前,将他的肿瘤大小“量大一点”,最终结果评估的时候再“量小一点”,药物的疗效便因此而“显现”。

这些情况在美国是不可想象的。因为一旦FDA发现临床试验数据造假,药企、研究机构、CRO付出的代价都会非常巨大。“美国基于信用系统,如果临床结果造假,这家机构在美国肯定是做不下去了,相当于上了一个黑名单。”王常玉说,由于美国的药企之间存在激烈的竞争,如果发现对手数据造假,药企常常会主动举报。“但在中国,举报对谁都没有好处,不如一起赚钱。”

2013年6月,FDA公布,由百时美施贵宝和辉瑞联合研发的新药阿哌沙班,审查过程将被延时3个月。原因是中国一位临床研究中心管理人员和另一位监察员“更改了原始记录,掩盖了违反临床研究质量管理规范的证据”。这最终导致FDA调查人员对中国36个研究中心的24个数据提出质疑。

虽然2015年7月22日,中国食药监局发布了“史上最严数据核查要求”的“722文件”,但相比之下,中国的造假代价仍然不大。当时列出的1622个需要进行自查的受理号,如果不能在一个月内上交自查报告,便要选择撤回申请。最终,超过80%的申请被撤回。

李明磊在服用AZD9291约两周后,发现自己的呼吸重新顺畅起来,骨骼也不再疼痛。“不幸”的是,他仅仅享受了3个月免费的试验治疗,AZD9291就在美国获批上市了,自此,一个月的药量大约需花费超过1万美元。对于自费病人来说,这是一项巨大的经济负担。

据透露,一般来说,美国药企在临床试验时,对每个病人的投入大约在5万~10万美元。而研发一个抗肿瘤类的新药时间需要10年,花费20亿到30亿美元。国外药企的研发费用是每年40亿~100亿美元,而前十名的国外药企,平均每年能被批准的药物是两三个。

一份2015年《国内药企研发投入排行榜》显示,市值百亿以上的医药上市公司中,投入研发支出最多的也只有13亿港元。

从国家层面上看,美国早在2005 年便投入了791亿美元用于医药领域的开发与研究,其中政府投入278 亿美元,企业投入513 亿美元。相比之下,中国政府对临床研究的资金投入明显不足,大部分资金来源于药企、厂商的赞助。2011年,中国政府在生物医学研究领域投入资金10 亿美元,而在临床研究上的投入仅为2.5 亿美元。

如今,李明磊已经可以回国工作了,但他需要每隔三个月前往美国复查、开药。历史名城波士顿是美国著名的高等教育和医疗保健中心,也成了李明磊的希望之地。他的美国医生并不担心他会再次产生抗药性。他自己也相信,赴美治疗虽然花费不菲,但新药的不断研发能够让他在和癌症的赛跑中领先一步。

临床试验往往是癌症患者为生命而做的最后一搏。在李明磊看来,美国规范、严密、细致的药物试验过程,不仅让他看到精准医学的光明未来;作为一名中国医生,他还在美国的就医环境中找到了“做病人的尊严”。


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